尽管纳米颗粒可能是药物开发的重要工具，但我们不经常使用纳米颗粒给药的原因可以归结为两件事:
纳米粒子目前并不能做很多我们想做的事情。
我们想要纳米颗粒做的事情实际上并不是那么有用。
不要误解我，生物纳米技术是有价值的。然而，在研究和开发的两方面，肯定有大量的炒作造成了巨大的鸿沟之间的纳米颗粒可以做什么，它们可能做什么，以及我们将实际使用它们。
我不得不在拨款申请中写了很多这样的废话，过了一段时间，你就开始怀疑，尽管你已经取得了这么多的“进步”，但你是否真的在做有价值的事情。
生物纳米技术的前景是什么?自从保罗·埃尔利希提出“魔弹”的概念以来，人们就从理论上认为，应该有可能创造出一种化学物质，它可以在不伤害好的细胞的情况下特异性地攻击坏的细胞，而且它的敏感性足以清除所有坏的细胞。对于癌症来说，化疗曾经是巨大的希望，但由于很难使药物足够专一，因此有大量的副作用。
当你进入纳米阶段时，你获得了足够的化学处理，你可以操纵一种药物，使其对目标既敏感又专一。理想情况下，你可以制造出只针对不良细胞的纳米颗粒，然后将它们的有效载荷送入这些不良细胞，从而提高特异性，同时提高活性有效载荷的敏感性。其原理是，你可以独立设计纳米颗粒的外部，使其具有域，从而增加其特异性。反过来，你可以对内部进行正交改进这样它就可以携带任何你想要的有毒载荷。
这种方法已经被证明是有效的。白蛋白结合的紫杉醇(又名Abraxane)和脂质体包封的阿霉素(又名Doxil)是临床批准的纳米药物，我们经常使用纳米颗粒作为生物成像的造影剂。
纳米颗粒是如何达到特异性的呢?我想真正的问题是它们是否真的具体，这是支撑这个领域的一个巨大的东西。每个人都说纳米颗粒是有特异性的。但他们真的是这样吗?理论上，你可以在纳米颗粒的外部添加结合域，这将帮助你的纳米颗粒定位到你想要的目标。
由于肿瘤微环境的血管系统发达，大分子通常会由于增强的渗透性和保留(EPR)效应而聚集在肿瘤部位。如果你想杀死这些原发肿瘤，这很好。但就是这样，为什么要在药物中加入定位域呢如果它会转移到肿瘤上。而且，如果你的纳米颗粒在这些肿瘤微环境中被同步定位，你可能会错过所有的转移，而这些转移将会给你带来真正的问题。因此，所有抗癌纳米颗粒的额外好处都消失了。
增强的特异性会增加价值吗?这也是有问题的。根据大多数药物渗透模型，药物与肿瘤细胞表面结合得越紧密，它向肿瘤中心转移的可能性就越小。这是癌症生物学的悖论之一你实际上想要的东西不是非常紧密地结合在抗癌症药物上。
在我看来，纳米颗粒对癌症治疗的总体价值评价很低，似乎只存在于纸面上。在大多数情况下，我们最好还是使用抗体药物结合(ADCs)，因为它们几乎可以做任何你想做的事情，而不会带来麻烦。
关于这些载荷。捆绑疗法公司(BIND Therapeutics, RIP)、鲍勃•兰格(Bob Langer)和奥米德•法罗赫扎德(Omid Farokhzad)的金童公司(golden child)拥有前景光明的癌症纳米颗粒。其想法是，内部的药物释放聚合物层将能够包含活性药物(在这种情况下多西紫杉醇)，而外部层将结合配体(在这种情况下适配体)。
最大的挑战之一是，由于纳米颗粒的整体限制，只有有限的聚合物可以用来封装药物，而且，这限制了药物的实际负载。因此，虽然理论上我们可以让这些纳米颗粒携带巨大的弹头，但实际上我们根本不能携带那么多的弹头，而且整体的药物负荷使其成为一种劣质药物。
您可以在BIND-014的开发中看到这一点。BIND必须开发一个高通量的微流体系统，以测试所有不同的输入，以得到分子的适当输出。更重要的是，要让药物发挥作用，你需要满足所有这些释放标准。但是，由于纳米颗粒的尺寸，改变一个参数，如尺寸或配体密度，将会对其他输出产生显着影响。
假设这些药物装载和共域问题都不存在，我们甚至能把我们的药物送到它的目标吗?
在下面的示意图中，在左边，我们有两种小分子药物，它们通过主动和被动扩散的结合进入细胞。在中心，我们有一个ADC的例子其中抗体与细胞结合，被内吞并释放它的有效载荷。在右边，我们有一个被内吞的纳米颗粒，释放它的有效载荷，然后离开溶酶体。
所有这些的主要问题是，假设我们解决了药物装载和定位问题，我们对如何触发内吞作用没有很好的理解。假设纳米颗粒进入细胞，我们如何把有效载荷取出来?如果你携带了敏感的有效载荷，如DNA或蛋白质，你最不希望的就是你的纳米颗粒被困在一个酸性溶酶体环境中。
我们对纳米颗粒的另一个承诺是其组件有可能是模块化的。也就是说，对有效负载的更改不应该对绑定域产生影响。它们应该是正交的，并且要产生新的纳米颗粒，这应该是一个即插即用的模块化组件的问题，取决于药物的需要。
从上面的优化问题可以看出，这是不正确的。几乎我所有的论文都是基于我的VLP技术是模块化的这一假设，而我的工作基本上打破了这一假设。
用于运送药物的纳米颗粒看起来像什么?，有一系列的纳米颗粒种类。除了它们在视觉上不同之外，每个纳米颗粒的基本化学性质都是独一无二的，从一个纳米颗粒获得的知识不能轻易转化为另一个纳米颗粒，尽管我们把所有这些工作都归入纳米科学的一个分支。
无论如何，有一个真实的因素。在纳米尺度上，微相互作用的微小变化会影响宏观相互作用。我所面临的最常见的挑战是，每当我将一个分子偶联到纳米颗粒表面时，它就会改变一些性质，比如zeta势和水动力半径，从而影响下一个偶联步骤的效率。因此，每一个共轭步骤都必须与前一个步骤一起优化。
我和袁鲁用乙型肝炎核心病毒样颗粒(HBc VLPs)做过的一个例子，我们尝试设计VLPs的表面以去除负电荷，这样我们就可以提高与其他负电荷分子的结合效率。
去除VLP表面的带电部分(A)可以提高共轭效率(D)。
然而，这样的单点突变会导致vlp爆炸!替代B1和D2改善了结合(B)，但在高盐条件下(1.5 M)，一些突变体会重组。
最终，我们不得不对HBc峰做了一个完整的域交换，但要把所有的碎片放在一起需要进行大量的研究。这还没有涉及到我们所有的药物装载问题，但是关于这个话题已经说得太多了。
最终，这些纳米颗粒中的许多都遭受了巨大的范围蠕变。他们中的很多人都被过度设计，去做太多的事情，有太多的需求，结果，他们把这些事情做得很糟糕。
作为研究人员，我们必须问自己，我们真的从中得到了什么有用的东西吗?我们真的需要一种具有多价模块化配体的精确弹头，同时携带高效载荷吗?或者，我们是否可以像人们几十年来一直在做的那样，通过medchem来摆脱它，而不是制造出无法口服的、药代动力学和生物利用度几乎没有变化的新药。在像Abraxane和Doxil这样的少数情况下，我们限制自己只优化几个参数，我们已经成功了，但在许多其他的应用中，纳米颗粒还不够。
如果让我举个类似的例子，给药的纳米颗粒就像ME-262。ME-262是技术上的奇迹，代表了航空航天工程中最好的部分。然而,当你意识到它的目的是成为一个战斗轰炸机,其值显着下降,制造业的巨大困难和保持空气导致其二战期间影响最小,因为它最终成为一个有效的武器,没有人能使用。
但与此同时，ME-262最初但有限的成功是后来所有喷气式战斗机的发射场，并最终导致了B-2轰炸机等技术的发展。
生物纳米技术作为药物传输的前景是肯定的，但我们离实现它的全部潜力还有很长的路要走。
