吡罗洛[2,1-f][三嗪-4-氨基]腺嘌呤c -核苷(GS-5734)的磷酸化前药的发现和合成概述了瑞德西韦的化学合成，用于治疗埃博拉和新发病毒
吉利德在WO2017184668A1 -黄病毒科感染治疗方法-谷歌专利和US9724360B2 -丝状病毒科感染治疗方法-谷歌专利中也有合成路线的IP
在我们深入讨论这个问题之前，如果你想要一个外行人的兴趣，我建议你读一下OMG!我们做了一克瑞德西韦!
瑞德西韦的合成示意图
化学合成从生成1’-CN修饰的c -核苷中间体开始(4)。正如黄哲宇在关于瑞德西韦的作用机制的回答中所讨论的那样。加入1 ' -CN作为非专性链终止子，在避免毒性的同时提供类似物广泛的-ssRNA聚合酶活性。
在最初的反应方案中，他们首先进行糖基化反应，用溴-碱交换金属-卤素(15)，然后在- 20c加一种核糖内酯(14)。
后来的版本使用氢氧化钠和1,2双(氯二甲基硅基)乙烷，使用碘碱而不是溴碱来制造中间体。
与三氟酸的氰化反应将产生-异构象(17)，该异构象将通过色谱得到纯化。用BCl3在二氯甲烷中处理去除苄基保护基团，结晶分离。
以二氯甲烷中丙氨酸乙酯盐酸盐(18a)和二氯磷酸苯酯为原料，滴加三乙胺合成了氯甲酰磷原药(19)。
现在最困难的部分来了。
中间体(4)和前药可以与n -甲基咪唑和亚磷酸三甲酯结合，但会产生1:1比例的非对映异构体，这往往需要使用手性高效液相色谱分离。Sp异构体更有效，可能成为候选GS-5734，即瑞德西韦。
为了实现瑞德西韦的手性合成，他们首先在H2SO4的存在下用2,2-二甲氧基丙烷保护2 ' 3 '羟基部分(21)。他们通过将2-乙基butyl- lalanine暴露于磷酸基氯和4-硝基苯酚生成外消旋混合物(22a)来改变前药途径。Sp异构体(22b)随后很容易在二异丙醚中通过结晶分离出来。Sp同分异构体然后用MgCl和Hunig碱基与乙酰胺保护的类似物(21)耦合。
采用六步法合成，收率由0.5%提高到12.7%
幸运的是，吉利德没有就此打住。认识到使用-78 C和大量氰化物合成立体选择性氰化产物的挑战，吉利德工艺化学家已经应用连续流化学来支持大规模生产
采用控温流动化学，可获得78%的非对映选择性和99.9%的纯度。
经过改进的合成方案使他们每批生产数百公斤的材料。
