在醛醇环化过程中,是什么决定了哪个α碳被脱嘌呤?

时间:2021-10-18 08:38:25   作者:
醛醇缩合反应是有机化学中烯醇(又称烯醇酯)与羰基化合物的缩合反应。氢原子是一个氢原子和碳原子反应的原子。醛比酮是更活泼的亲电受体,甲醛比其他醛更活泼。在大多数情况下,需要考虑两组α氢。在大多数成环反应中,首选五元环和六元环。与其他醛醇反应一样,热的加入导致醛醇缩合发生。

在醛缩反应中,烯醇离子与羰基化合物在酸/碱催化剂存在下反应生成β-羟基醛或β-羟基酮,然后脱水生成共轭烯酮。这是一个有用的碳碳成键反应。

在醛醇环化过程中,是什么决定了哪个α碳被脱嘌呤

许多醛和酮在α碳上发生取代反应。在α-碳上的反应许多醛和酮在α-碳上发生取代反应,如下图所示(α-碳原子为蓝色)。这些反应是酸或碱催化的,但在卤化反应中,反应生成一种酸作为产物,因此是自催化的。如果碳是手性中心,如第二个例子,卤化和同位素交换的产物是外消旋的。事实上,只用酸或碱处理这种酮类反应物可使其外消旋。不是所有的羰基化合物都具有这些特征,第三个酮就是一个例子。图1:αα碳上的反应从这些例子中可以得出两个重要的结论。首先,这些取代仅限于碳原子到羰基。环己酮(第一个酮)有两个碳和四个可能的取代基(氢)。根据反应条件的不同,其中一个或全部四个氢都可能被取代,但环上剩下的6个氢都不会发生反应。

第二个酮证实了这一事实,尽管存在许多其他位点,但只有α -碳进行了取代。第二,取代仅限于氢原子。第三个酮有力地证明了这一点,它在结构上与第二个酮相似,但没有α -氢。亲电性α-取代的机理这些反应的动力学研究提供了额外的信息。卤化和同位素交换的速率本质上是相同的(假设类似的催化剂和浓度),对于那些具有手性α -碳单元的反应物来说,它们的外消旋化速率是相同的。

在低到中等卤素浓度下,卤素取代速率与醛或酮浓度成正比(即一级),而与卤素浓度无关。这表明存在一个共同的反应中间体,在最终取代之前形成一个缓慢的(速率决定步骤)。酸和碱催化剂的作用是提高普通中间体的形成速度,它们的浓度也影响取代的总速度。根据以往的知识和经验,我们推测常见的中间体是羰基反应物的烯醇互变异构物。有几个事实支持这一观点:没有任何α-氢原子的化合物不能烯醇化,也不会发生上述任何反应。烯醇的碳碳双键是平面的,所以存在于α碳上的手性在烯醇化过程中消失了。如果从烯醇中间体得到手性产物,它们必然是外消旋的。在简单的醛和酮中,烯醇互变异构体的浓度很低。

因此,涉及烯醇反应物的反应速度将受到烯醇浓度的限制。增加其他反应物的量对反应速率影响不大。烯醇化是由酸和碱催化的。因此,这些催化剂将催化通过烯醇中间体进行的反应。上面所示的反应和其他将要描述的反应,可以描述为对烯醇互变异构体的富电子双键的亲电攻击。这很像酸和其他亲电试剂加成烯烃的第一步。因此,如果要发生这类亲电取代反应,就必须在-碳上建立亲核性质。酸和碱催化的酮-烯醇互变异构化过程(如下图所示)的完整描述表明,只有两种中间产物满足这一要求。

这些是烯醇互变异构体本身及其共轭碱(与酮互变异构体的共轭碱相同),通常称为烯醇阴离子。图2:酮-烯醇互变异构化显然,平衡时烯醇互变异构物的比例是取代反应的关键因素。在简单的醛和酮的情况下,这是非常小的,如上所述。作为互补性质,羰基化合物的酸度也很重要,因为这影响反应体系中更亲核的烯酸阴离子的浓度。酮类化合物,如环己酮,酸性比它们的母体烃强得多(至少是10的25次方);然而,与水相比,它们仍然是非常弱的酸(pKa = 17至21)。

连同一些相关的酸度,列在下表中。尽管烯醇异构体的酸性比酮类异构体强100万倍,但它们的低浓度使得这一特性对许多简单的醛和酮类化合物来说相对不重要。表1:某些活性化合物中α-氢的酸度化合物drch2 - no2rch2 - corrch2 - c≡nrch2 - so2rpka9202525当超过一种激活功能影响一组给定的α-氢时,烯醇浓度和酸度增加。其他地方也有类似的例子。烯醇和烯酸阴离子从这些事实来看,α取代反应的发生似乎令人惊讶。然而,我们经常不能认识到,一个快速的平衡,包括一个较小的反应成分,可能会传播其行为的后果,在一个更大的群体。想想看,例如,一大群饥饿、活跃的仓鼠在一个大笼子里奔跑。笼子外面有一个小附件,最多可以容纳三只仓鼠。在笼子里的200只仓鼠中,在任何给定的时间里,平均有两只仓鼠在附件里。仓鼠可以自由进出这个附属设施,但任何这样做的仓鼠都会被用鲜红色染料标记。

虽然附件中的仓鼠密度相对于整个种群来说很小,但用不了多久,所有的仓鼠都会被染成红色。如果我们用分子代替仓鼠,它们的数量会非常大(回想一下阿伏伽德罗数的大小),但是酮互变异构体(笼子里的仓鼠)和烯醇互变异构体(附件中的仓鼠)之间的平衡是如此之快,以至于一个样本中所有分子的完全更替可能在几秒钟内发生,而不是几分钟或几小时。在这两种情况下,原理是一样的。外消旋和同位素交换是由于手性酮互变异构体和非手性烯醇互变异构体之间的快速平衡,以及氢和它的氘同位素之间的统计竞争。卤化反应也有热力学驱动力,这是由产物中键能的增加引起的。例如,环己烷的氯化反应,如上所示,放热超过10千卡/摩尔。醛醇反应一种有用的碳-碳成键反应,称为醛醇反应或醛醇缩合反应,是烯醇或烯醇阴离子中α碳亲电取代的另一个例子。下面的图表显示了碱催化醛醇反应的三个例子,同样也发生了等价的酸催化反应。这个反应的基本转变是一个醛(或酮)二聚成-羟基醛(或酮)通过一个反应物分子与另一个反应物分子的羰基进行- C-H加成。

点击图下方的“结构分析”按钮,会显示亲核烯醛供体分子和亲电受体分子,以及新形成的碳-碳键。通过点击适当的按钮,可以看到碱催化和酸催化反应的逐步机制。图3:醛醇反应在酸或碱催化剂存在下,醛醇反应是可逆的,-羟基羰基产物可能还原为最初的醛或酮反应物。在没有这种催化剂的情况下,这些醛醇产品是完全稳定和可分离的化合物。由于这种可逆性,醛醇产物的收率与它们的相对热力学稳定性有关。对于醛类反应物(如上面的反应1和2),醛类反应放热适中,产率较高。然而,酮类的醛醇反应不太有利(如上面的#3),平衡产物浓度很小。

一个克服这一缺点的聪明方法已经被发现了。一种相对不溶性的碱,Ba(OH)2,被用来催化丙酮的醛醇反应,通过丙酮的过滤和再循环将产物从与该碱的接触中去除。醛醇产物的脱水醛醇反应的产物通常经过随后的水的消除,水由-氢和-羟基组成。这个β消除反应的产物是α,β不饱和醛或酮,如下图所示。催化条件更常用的效果这消除(示例# 1、2和5),但base-catalyzed消除也发生,尤其是在加热(例子# 3、4和5)。所提供的额外的稳定产品的共轭羰基系统让一些酮醇醛反应热力学有利(# 4和5),和立体异构体的混合物(E和Z)从反应#4。反应#5是一个有趣的分子内醛醇反应的例子;这样的反应产生一个新的环。由较小的组分形成较大的分子,并消除非常小的副产物(如水)的反应称为缩合。

因此,下面的例子被恰当地称为醛醇缩合。醛醇缩合的脱水步骤在酸和碱催化剂的存在下也是可逆的。因此,在强酸或强碱的水溶液中加热时,许多α、β-不饱和羰基化合物分裂成更小的醛或酮,这一过程被称为反醛反应。图4:醇醛缩合酸催化的水的消除并不例外,因为这被认为是醇的常见反应。然而,贝塔消除所需要的条件比简单醇的条件要温和。然而,β -消除最令人惊讶的方面是它可以被碱催化。在前面的讨论中,我们已经注意到,羟基阴离子是一个非常差的离去基。那么,为什么在醛醇产品中会发生碱催化的水的消除呢?为了理解这个谜题,我们需要检查beta消除的合理机制,这些机制将通过点击图下的“beta消除机制”按钮显示出来。从方程中可以看出,这些消除可能来自-羟基醛醇产品的酮或烯醇互变异构体。尽管酮互变异构体路线并非不合理(回想羰基化合物中α -氢的酸性增强),烯醇互变异构体为酸和碱催化的氧消除提供了一个更有利的途径。事实上,烯醇在碱催化下失去氢氧根是半缩醛在碱催化下分解的共轭类似物。图5:β -消除混合醛醇缩合先前的醛醇反应和缩合的例子使用了一个共同的反应物作为烯醛供体和亲电子受体。

这种情况下的产物总是反应物羰基化合物的二聚体。不同羰基反应物之间的醛醇缩合称为交叉反应或混合反应,在一定条件下这种交叉醛醇缩合是有效的。一些例子如下所示,在大多数情况下,消除水发生在使用的条件下。例外反应#3是在温和条件下进行的,过量的活性醛甲醛充当亲电受体的角色。第一个反应表明,如果有足够的受主共反应物供给,具有两组α -氢的酮可以在两个位点发生反应。在第二个反应(反应物在中心阴影区域)中显示的区域选择性的有趣差异说明了酸催化和碱催化醛醇反应之间的一些微妙的差异。碱催化反应通过烯醇酸负离子供体进行,动力学上有利于质子从取代少的α -碳中去除。酸催化的醛醇通过烯醇互变异构体进行反应,两个烯醇互变异构体中双键取代越多,其稳定性越好。最后,反应#4有两个反应性的α -碳,两者都可能发生可逆的醛醇反应。

两种醛醇产物中只有一种能通过β消除水,因此最终分离的产物来自这个反应序列。酮和芳醛的醛醇缩合形成α,β不饱和衍生物称为克拉森-施密特反应。这些混合醛醇反应的成功归因于两个因素。首先,醛比酮是反应性更强的亲电受体,甲醛比其他醛反应性更强。第二,缺少α -氢的醛只能作为受体反应物,这将可能的产物数量减少一半。在混合醛中,两种反应物都可以作为给体和受体,通常得到二聚醛和交叉醛的复杂混合物。下面的简写公式说明了这种情况下可能的产物,红色的字母代表受体成分,蓝色的代表给体成分。如果所有的反应都以相同的速度进行,就会得到等量的四种产物。分离和纯化这种混合物的成分是很困难的。ACH2CHO + BCH2CHO + NaOH a - a + B-B + a - b + b - aad定向立体选择性醛醇反应通过控制给体化合物的烯醇化以及随后与受体羰基的反应,增强了醛醇反应作为合成工具的有效性。

图1:

醛醇环化过程

图2:

醛醇环化过程

图3:

醛醇环化过程

图4:

醛醇环化过程

图5:

醛醇环化过程
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