因为我根本没有接触到这篇文章，所以我试图根据自己的理解给出一个答案。我不认为有一个奇迹发明突然使设计靶向
共价抑制剂(TCI)变得更容易。从像青霉素和阿司匹林这样的天然产物中提取的共价药物已经被使用了几十年。此外，共价抑制剂是药物发现中很流行的工具化合物，因为它们可以稳定地停留在目标蛋白的包里，这使得通过x射线晶体学更容易评估结构-活性关系(SAR)(实际上，ibrutinib，第一个TCI批准，最初是一个工具化合物[1])。即使没有晶体结构，与口袋的共价连接也可以很容易地通过质谱(MS)验证(例如，如果共价抑制剂与口袋中的一个(S)丝氨酸结合，我们可以很容易地识别包含与药物连接的丝氨酸的片段，如下图所示)。一旦确定了有效的共价先导化合物，就可以努力优化其与目标物的结合亲和力(以非共价方式)和毒副作用，直到其成熟到可以用于临床。
然而，合理设计共价药物长期以来一直是药物化学领域的禁忌，因为人们担心共价药物会与含有其目标氨基酸的其他蛋白质发生交叉反应。因此，大多数药物化学家使用共价抑制剂作为工具化合物，以寻找非共价药物。然而，正如我之前提到的，像阿司匹林和青霉素这样的共价药物已经安全使用了几十年，这表明尽管存在安全问题，但并不是绝对的。其次，研究人员发现，通过设计与靶蛋白结合特异性高的药物(与非共价药物相似)，并使用反应活性不大的弹头，可以保证与靶蛋白的选择性反应。因为这种弹头的反应能力有限，它不能与任何含有目标氨基酸的蛋白质发生反应。然而，在结合袋弹头被放置在接近目标氨基酸，这增加了反应活性的数量级[2]，促进有效的共价连接与目标。
近年来，由于药物化学家正在充分利用传统药物(非共价酶抑制剂)的潜力，TCI越来越受到人们的关注，然而许多重要的靶点，如KRAS或c-Myc，传统药物仍然无法达到(undruggable)。TCI OTOH为靶向这些蛋白提供了一种新的途径。让我们以AMG510和MRTX849为例，它们是针对KRAS-G12C的首批有效药物。这两种药物是共价的，变构的，gtp竞争抑制剂。它们可以进入紧挨着KRAS的GDP/GTP绑定袋的变构口袋(SIIP)。由于SIIP在GTP结合状态(KRAS的活跃状态)时关闭，在GDP结合状态(KRAS的不活跃状态)时打开，一旦被药物卡住就无法关闭(因此KRAS不能与GTP结合激活)。然而，使用传统药物靶向SIIP存在一个问题，即口袋较浅，与药物[3]的结合亲和力非常弱(在高微磨牙范围内)。此外，即使药物能够高亲和力结合(低纳摩尔范围，大多数传统药物存在)，也无法与GTP(低皮摩尔亲和力与KRAS结合)相匹敌。共价抑制剂OTOH与SIIP中的半胱氨酸(C)进行不可逆结扎。一旦连接完成，它们就无限期地驻留在SIIP中，从而永久地灭活靶蛋白。因为正常的KRAS在那个位置不含半胱氨酸，这些药物对健康细胞没有抑制作用，这在抗癌药物中很少见。
所以你可以看到TCI的巨大潜力。TCI不仅仅是传统药物更有效的版本。相反，它们可以到达传统药物无法到达的目标区域，这将开启巨大的新可能性。
