抗病毒药如何只针对病毒RNA而不是宿主RNA?

时间:2022-05-13 13:51:01   作者:
抗病毒药物既不针对病毒RNA,也不针对细胞RNA。相反,它们的目标是制造它们的蛋白质(聚合酶)。虽然病毒聚合酶和细胞聚合酶在结构和功能上相似,但它们有不同的进化起源和氨基酸序列,这意味着它们的口袋有细微的差异,可以用来选择性地抑制它们。最常见的聚合酶抑制剂是核苷类似物,与天然核苷只差一个或几个原子。它们可以骗过病毒聚合酶,使其吸收并添加到病毒RNA或DNA链上,从而导致链终止或突变。

抗病毒药如何只针对病毒RNA而不是宿主RNA

至于核苷类似物是如何选择性地与病毒聚合酶而不是细胞聚合酶发生反应的,答案是我们不知道,我们也不在乎。因为核苷类似物与天然类似物只有一点点不同,所以可能性是有限的,这意味着合成它们不需要太长时间。我们只是合成数百个类似物然后把它们扔进装有病毒或细胞聚合酶的试管中看看它们是否能有效地被病毒聚合酶吸收同时避免被细胞聚合酶吸收。只选择效力高、选择性指数高、代谢稳定性高的类似物进入临床试验。这一过程是非常精简的,这使得不需要获得这些类似物的构效关系(SAR)。不幸的是,即使核苷类似物经过严格的测试以确保高选择性指数,其中许多仍然显示出毒性,特别是在长时间服用时。这就是为什么核苷类似物虽然简单,但失败率却很高。

另外,有一些论文研究了核苷类似物选择性背后的结构基础。但请记住,这些研究纯粹出于好奇,很少用于实际的药物发现过程。
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